Роль межгенных взаимодействий в формировании предрасположенности к преэклампсии

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Выявление наследственной основы преэклампсии остается актуальным направлением для медицинской генетики. Несмотря на многочисленные попытки поиска главных предопределяющих факторов, до настоящего времени не сформулировано общепринятых гипотез патогенеза этого осложнения беременности ввиду многофакторной природы рассматриваемой патологии. Одним из прогрессивных подходов к изучению сложных заболеваний является модельный анализ ген-генных взаимодействий, позволяющий выделять из большого массива факторов те сочетания генотипов, которые могут определять высокий или низкий риск предрасположенности в рамках рассматриваемой патологии. В представленной работе анализ межгенных взаимодействий применен для создания модели, прогнозирующей риск тяжелого течения преэклампсии, получены ключевые сочетания генов, предрасполагающие к развитию преэклампсии в русской популяции. Впервые был продемонстрирован прогностический потенциал сочетаний локусов rs3774298 BCL6 и rs2071045 LEP в отношении развития тяжелой формы исследуемой патологии (OR = 2,97). Дополнительно установлено, что полиморфный вариант rs3774298 гена BCL6 локализуется в функционально активном регионе генома, расположенном в сайте связывания транскрипционного фактора CTCF, который может функционировать как активатор транскрипции, так и репрессор, что подчеркивает роль регуляторных систем клетки в механизмах формирования и течения преэклампсии.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

А. А. Бабовская

Научно-исследовательский институт медицинской генетики Томского национального исследовательского медицинского центра

Автор, ответственный за переписку.
Email: anastasia.babovskaya@medgenetics.ru
Россия, Томск, 634050

Е. А. Трифонова

Научно-исследовательский институт медицинской генетики Томского национального исследовательского медицинского центра

Email: anastasia.babovskaya@medgenetics.ru
Россия, Томск, 634050

В. Н. Сереброва

Научно-исследовательский институт медицинской генетики Томского национального исследовательского медицинского центра

Email: anastasia.babovskaya@medgenetics.ru
Россия, Томск, 634050

В. А. Степанов

Научно-исследовательский институт медицинской генетики Томского национального исследовательского медицинского центра

Email: anastasia.babovskaya@medgenetics.ru
Россия, Томск, 634050

Список литературы

  1. Lvovs D., Фаворова О.О., Фаворов А.В. Полигенный подход к исследованиям полигенных заболеваний // Acta Naturae. 2012. Т. 4. № 3. С. 62–75.
  2. Абрамова М.Ю. Генетические маркеры тяжелого течения преэклампсии // Науч. рез. биомед. исследований. 2022. Т. 8. № 3. С. 305–316.
  3. Абрамова М.Ю., Пономаренко И.В., Орлова В.С. и др. Полиморфный локус rs1799945 гена HFE определяет риск развития тяжелого течения преэклампсии // Гинекология. 2023. Т. 25. № 2. С. 234–238. https://doi.org/10.26442/20795696.2023.2.202062.
  4. Решетников Е.А. Полиморфизм rs34845949 гена SASH1 ассоциирован с риском развития преэклампсии // Науч. рез. биомед. исследований. 2021. Т. 7. № 1. С. 44–55. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2020-7-1-0-4
  5. Сереброва В.Н., Трифонова Е.А., Степанов В.А. Эволюционно-генетический анализ роли регуляторных участков гена CORO2A в формировании наследственной предрасположенности к преэклампсии у русских и якутов // Науч. рез. биомед. исследований. 2018. Т. 4. № 3. С. 38–48.
  6. Абрамова М.Ю., Чурносов М.И. Генетические исследования преэклампсии // Рос. вестник акушера-гинеколога. 2022. Т. 22. № 6. С. 27–34. https://doi.org/10.17116/rosakush20222206127
  7. Ritchie M.D., Hahn L.W., Roodi N. et al. Multifactor-dimensionality reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer // Am. J. Hum. Genet. 2001. V. 69. № 1. P. 138–147. https://doi.org/10.1086/321276
  8. Сереброва В.Н., Трифонова Е.А., Габидулина Т.В. и др. Выявление новых маркеров предрасположенности к преэклампсии путем анализа регуляторных участков генов, дифференциально экспрессирующихся в плацентарной ткани // Мол. биология. 2016. Т. 50. № 5. С. 870–879. https://doi.org/10.7868/S0026898416050165
  9. Трифонова Е.А., Габидулина Т.В., Ершов Н.И. и др. Характеристика транскриптома плацентарной ткани у женщин с физиологической беременностью и преэклампсией // Acta Naturae (русскоязычная версия). 2014. Т. 6. № 2(21). С. 77–90. https://doi.org/10.32607/20758251-2014-6-2-71-83
  10. Trifonova E.A., Gabidulina T., Serebrova V.N., Stepanov V.A. Association study of differentially expressed genes regulatory SNPs and preeclampsia: Results of a pilot study in Russia // Europ. J. Hum. Genet. 2015. V. 23. № S1. P. 69.
  11. Motsinger A.A., Ritchie M.D. Multifactor dimensionality reduction: Аn analysis strategy for modelling and detecting gene-gene interactions in human genetics and pharmacogenomics studies // Human Genomics. 2006. V. 2. № 5. P. 318–328. https://doi.org/10.1186/1479-7364-2-5-318
  12. Ворожищева А.Ю. Генетические факторы развития преэклампсии в популяциях различного этнического происхождения: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Томск: 2014. 24 с.
  13. Hu T., Sinnott-Armstrong N.A., Kiralis J.W. et al. Characterizing genetic interactions in human disease association studies using statistical epistasis networks // BMC bioinformatics. 2011. V. 12. https://doi.org/10.1186/1471-2105-12-364
  14. Pośpiech E., Ligęza J., Wilk W. et al. Variants of SCARB1 and VDR involved in complex genetic interactions may be implicated in the genetic susceptibility to clear cell renal cell carcinoma // BioMed Res. Int. 2015. https://doi.org/10.1155/2015/860405
  15. Kim S., Yu N.K., Kaang B.K. CTCF as a multifunctional protein in genome regulation and gene expression // Experim. Mol. Medicine. 2015. V. 47. e166. https://doi.org/10.1038/emm.2015.33
  16. Jeong D.S., Kim M.H., Lee J.Y. Depletion of CTCF disrupts PSG gene expression in the human trophoblast cell line Swan 71 // FEBS Open Bio. 2021. V. 11. № 3. P. 804–812. https://doi.org/10.1002/2211-5463.13087.
  17. Chen Q., Jiang S., Liu H. et al. Association of lncRNA SH3PXD2A-AS1 with preeclampsia and its function in invasion and migration of placental trophoblast cells // Cell Death Dis. 2020. V. 11. № 7. P. 583. https://doi.org/10.1038/s41419-020-02796-0.
  18. Kannan A., Beal J.R., Neff A.M. et al. Runx1 regulates critical factors that control uterine angiogenesis and trophoblast differentiation during placental development // PNAS Nexus. 2023. V. 2. № 7. https://doi.org/10.1093/pnasnexus/pgad215
  19. Sakuma A., Fukamachi H., Ito K., et al. Loss of Runx3 affects ovulation and estrogen-induced endometrial cell proliferation in female mice // Mol. Reprod. Dev. 2008. V. 75. P. 1653–1661.
  20. Enquobahrie D.A., Meller M., Rice K. et al. Differential placental gene expression in preeclampsia // Am. J. Obstetrics and Gynecology. 2008. V. 199. № 5. P. 566.e1. – 566.e11. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2008.04.020
  21. Ritter A., Roth S., Kreis N.N. et al. Primary cilia in trophoblastic cells: Potential involvement in preeclampsia // Hypertension. 2020. V. 76. № 5. P. 1491–1505. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15433
  22. Prater M., Hamilton R.S., Wa Yung H. et al. RNA-Seq reveals changes in human placental metabolism, transport and endocrinology across the first-second trimester transition // Biol. Open. 2021. V. 10. № 6. P. bio058222.
  23. Louwen F., Kreis N.N., Ritter A. et al. BCL6, a key oncogene, in the placenta, pre-eclampsia and endometriosis // Hum. Reprod. Update. 2022. V. 28. № 6. P. 890–909. https://doi.org/10.1093/humupd/dmac027
  24. Phan R.T., Saito M., Kitagawa Y. et al.Genotoxic stress regulates expression of the proto-oncogene Bcl6 in germinal center B cells // Nat. Immunol. 2007. V. 8. № 10. P. 1132–1139. https://doi.org/10.1038/ni1508
  25. Fernando T.M., Marullo R., PeraGresely B. et al. BCL6 evolved to enable stress tolerance in vertebrates and is broadly required by cancer cells to adapt to stress // Cancer Discov. 2019. V. 9. № 5. P. 662–679. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-17-1444
  26. Cardenas M.G., Oswald E., Yu W. et al. The expanding role of the BCL6 oncoprotein as a cancer therapeutic target // Clin. Cancer Res. 2017. V. 23. P. 885–893.
  27. Padmini E., Uthra V., Lavanya S. Effect of HSP70 and 90 in modulation of JNK, ERK expression in preeclamptic placental endothelial cell // Cell Biochem.Biophys. 2012. V. 64. P. 187–195.
  28. Ren Z., Gao Y., Gao Y. et al. Distinct placental molecular processes associated with early-onset and late-onset preeclampsia // Theranostics. 2021. V. 11. P. 5028–5044.
  29. Jee B., Dhar R., Singh S., Karmakar S. Heat shock proteins and their role in pregnancy: Redefining the function of “Old Rum in a New Bottle” // Front. Cell Dev. Biol. 2021. V. 9. P. 648463.
  30. Qi H., Yao C., Xing J., Qin Y. Hypoxia-induced GPR4 suppresses trophoblast cell migration and proliferation through the MAPK signaling pathway // Reprod.Toxicol. 2021. V. 99. P. 1–8.
  31. Sadeghi H., Esmkhani S., Pirjani R. et al. CREB-binding protein (CREBBP) and preeclampsia: A new promising target gene // Mol. Biol. Rep. 2021. V. 48. P. 2117–2122.
  32. DeKnegt V.E., Hedley P.L., Kanters J.K. et al. The role of leptin in fetal growth during pre-eclampsia // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. № 9. https://doi.org/10.3390/ijms22094569
  33. Pérez-Pérez A., Toro A., Vilariño-García T. et al. Leptin action in normal and pathological pregnancies // J. Cell. Mol. Med. 2017. V. 22. P. 716–727. https://doi.org/10.1111/jcmm.13369
  34. Schanton M., Maymó J.L., Pérez-Pérez A. et al. Involvement of leptin in the molecular physiology of the placenta // Reproduction. 2018. V. 155. P. R1–R12. https://doi.org/10.1530/REP-17-0512
  35. Than N.G., Romero R., Tarca A.L. et al. Integrated systems biology approach identifies novel maternal and placental pathways of pre-eclampsia // Front. Immunology. 2018. V. 9. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01661
  36. Tejera E., Bernardes J., Rebelo I. Preeclampsia: A bioinformatics approach through protein–protein interaction networks analysis // BMC Syst. Biology. 2012. V. 6. P. 97. https://doi.org/10.1186/1752-0509-6-97
  37. Kaartokallio T., Cervera A., Kyllönen A. et al. Gene expression profiling of preeclamptic placentae by RNA sequencing // Sci. Reports. 2015. V. 5. https://doi.org/10.1038/srep14107
  38. Tejera E., Bernardes J., Rebelo I. Co-expression network analysis and genetic algorithms for gene prioritization in preeclampsia // BMC Med. Genomics. 2013. V. 6. P. 51. https://doi.org/10.1186/1755-8794-6-51
  39. Kashima H., Horiuchi A., Uchikawa J. et al. Up-regulation of nuclear receptor corepressor (NCoR) in progestin-induced growth suppression of endometrial hyperplasia and carcinoma // Anticancer Res. 2009. V. 29. № 4. P. 1023–1029.
  40. Maldonado E., Morales-Pison S., Urbina F. et al. Role of the mediator complex and microRNAs in breast cancer etiology // Genes. 2022. V. 13. № 2. P. 234. https://doi.org/10.3390/genes13020234
  41. Chen Z., Wu M., Huang H. et al. Plasma exosomal miR-199a-5p derived from preeclampsia with severe features impairs endothelial cell function via targeting SIRT1 // Reproductive Sci. 2022. V. 29. № 12. P. 3413–3424. https://doi.org/10.1007/s43032-022-00977-0
  42. Mei Z., Huang B., Zhang Y. et al. Histone deacetylase 6 negatively regulated microRNA-199a-5p induces the occurrence of preeclampsia by targeting VEGFA in vitro // Biomed. & Pharmacotherapy. 2019. V. 114. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.108805
  43. Ning W., Wu B., Chen Y. et al. Role of microRNAs regulating trophoblast cell function in the pathogenesis of preeclampsia (Review) // Experim. and Therapeutic Med. 2022. V. 25. № 1. P. 50. https://doi.org/10.3892/etm.2022.11749
  44. Laganà A.S., Vitale S.G., Sapia F. et al. miRNA expression for early diagnosis of preeclampsia onset: hope or hype? // The journal of maternal-fetal & neonatal medicine. 2018. V. 31. № 6. P. 817–821. https://doi.org/10.1080/14767058.2017.1296426

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Радиальный график на основе энтропии (Fruchterman – Rheingold), отражающий межгенные взаимодействия для фенотипа тяжелой формы ПЭ. Значения энтропии в ячейках отдельных факторов (локусов) указывают на основные независимые эффекты, тогда как значения энтропии, отмеченные на линиях, соединяющих два фактора, представляют эффект взаимодействия пары локусов [8]. Характер взаимодействия между генами характеризуется цветом линии: красный – выраженный синергизм, оранжевый – умеренный синергизм, синий и зеленый – антагонизм, коричневый – аддитивное взаимодействие. Сила и направленность взаимодействия выражены в % энтропии.

Скачать (245KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Сеть POLYMPACT представляет собой взаимодействие вариант – ген, где узлы — это варианты или гены, а ребра — это характер отношений между вариантами и генами. В случае, когда направление ребра идет от гена к варианту, имеет место указание на сайт связывания гена/ТФ. Направление от варианта к гену указывает на вероятное влияние варианта на транскрипционную активность гена (eQTL).

Скачать (267KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Сеть белок-белковых взаимодействий генов, ассоциированных с развитием ПЭ у русских. Белки представлены на рисунке в виде кругов, цвет линии между которыми указывает на категорию доказательства белок-белковых взаимодействий: желтый – литературные данные (“text mining”), черный – согласно анализу коэкспрессии генов, фиолетовый – результаты экспериментальных работ, голубой – свидетельства, полученные из баз данных, розовый – совокупные доказательства.

Скачать (214KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024